In den letzten Jahren gab es einige Fortschritte hinsichtlich der Frage, welcher biologische Prozess bei der Friedreich’schen Ataxie (FRDA) gestört ist und so auslösend zur Erkrankung führt. Man weiß schon längere Zeit, dass Patienten mit FRDA geringere Mengen des Proteins Frataxin in den Mitochondrien besitzen. Bei einer Reduktion des Frataxins um ca. 70% beginnen die klinischen Symptome aufzutauchen. Doch wozu braucht man Frataxin im Mitochondrium einer Zelle? Diese Frage ist nicht ganz einfach zu beantworten, da man bei den komplexen biologischen Vorgängen in der Zelle oft nicht genau entscheiden kann, ob die beobachteten Krankheitssymptome primäre Folgen des Ausfalls einer zellulären Funktion sind oder ob es sich um sekundäre Folgen handelt. Mit anderen Worten: Was ist der erste Dominostein, der bei der FRDA umfällt und weitere Dominosteine (also andere biologische Prozesse) umwirft, um damit letztlich zur Krankheit zu führen? Die meisten Daten deuten jetzt darauf hin, dass die primäre Funktion des Frataxins in der Herstellung von sog. Eisen-Schwefel-Proteinen liegt. Diese Proteine enthalten einen aus Eisen- und Schwefelionen bestehenden Kofaktor, der wichtig für zahlreiche zelluläre Prozesse wie die Energiegewinnung und die Katalyse biochemischer Reaktionen ist. Man konnte nun zum einen zeigen, dass Frataxin direkt mit anderen Proteinen, die an der Synthese von Eisen-Schwefel-Proteinen beteiligt sind, interagiert (1). Zum anderen wurde im Modellorganismus Hefe, in Mäusen und in menschlichen Zellen nachgewiesen, dass erste nachweisbare Defekt nach Entfernung des Frataxins in der Herstellung der Eisen-Schwefel-Proteine liegt (2-4). Alle anderen beobachteten Symptome (wie z.B. der oxidative Stress in den Zellen und die Anreicherung von Eisen in den Mitochondrien) können damit als sekundäre Folgen dieses Primärdefektes erklärt werden.

Was haben diese Erkenntnisse für Auswirkungen für den betroffenen Patienten? Zum einen kann man jetzt gezielt nach Medikamenten suchen, die den Ausfall der Funktion des Frataxins bei der Herstellung der Eisen-Schwefel-Proteine kompensieren. Zum anderen kann man die Wirksamkeit des bisher eingesetzten Medikamentes Idebenone besser abschätzen. Versuche an Mäusen, deren Frataxin in Muskelzellen reduziert wurde, zeigten nach Idebenone Gabe zwar eine geringfügig längere Lebensdauer und eine Verzögerung der Herzdefekte (3). Eine Verbesserung der Funktion der Eisen-Schwefel-Proteine durch die Verabreichung des Idebenone wurde allerdings nicht beobachtet. Daraus geht hervor, dass Idebenone noch kein wirklich Erfolg versprechendes Medikament zur Linderung der Symptome der FRDA zu sein scheint. Diese Erkenntnisse machen das Aufsuchen und Austesten neuer Wirkstoffe erforderlich. Zur systematischen Suche nach solchen Chemikalien können die in den vergangenen Jahren erfolgreich entwickelten Testsysteme für FRDA mit Hefe-, Maus- oder Humanzellen ausgenutzt werden.

Zitierte Literatur:

1. Gerber, J., Mühlenhoff, U., and Lill, R. (2003). An interaction between frataxin and Isu1/Nfs1 that is crucial for Fe/S cluster synthesis on Isu1., EMBO Rep 4, 906-911.
2. Mühlenhoff, U., Richhardt, N., Ristow, M., Kispal, G., and Lill, R. (2002). The yeast frataxin homologue Yfh1p plays a specific role in the maturation of cellular Fe/S proteins., Hum Mol Genet 11, 2025-2036.
3. Seznec, H., Simon, D., Monassier, L., Criqui-Filipe, P., Gansmuller, A., Rustin, P., Koenig, M., and Puccio, H. (2004). Idebenone delays the onset of cardiac functional alteration without correction of Fe-S enzymes deficit in a mouse model for Friedreich ataxia., Hum Mol Genet 13, 1017-1024.
4. Stehling, O., Elsässer, H. P., Brückel, B., Mühlenhoff, U., and Lill, R. (2004). Iron-sulfur protein maturation in human cells: evidence for a function of frataxin., Hum Mol Genet 13, 3007-3015.